耐力運動確實很棒。但是如果你不能進行耐力訓練，不管是因為主觀原因（沒時間，懶惰），還是客觀原因，有沒有其他替代的方法？美國Salk研究所的Ronald Evans博士就對這個問題潛心研究了幾十年，這場馬拉松式的科研長跑的最終目標是一款有潛力的“運動藥丸”。

每天，我們都能聽到“久坐等于慢性自殺”這樣的研究結論，讀到關于運動帶來健康益處的故事。的確，運動能預防糖尿病，心臟病和其他影響老年人的慢性病。研究已經證實每天至少30分鐘的運動能夠降某些類型的癌癥（乳腺癌，結直腸癌等）風險。

運動主要有4種類型，耐力，力量，平衡和靈活性。其中又以耐力或有氧活動最為重要，因為它可以增加呼吸和心律。

耐力運動確實很棒。但是如果你不能進行耐力訓練，不管是因為主觀原因（沒時間，懶惰），還是客觀原因（比如老年人，高血壓患者或其他疾病限制的人群，有氧運動本身可能會帶來一定的風險），有沒有其他替代的方法？

本文的主人公，美國Salk研究所的Ronald Evans博士就對這個問題潛心研究了幾十年，這場馬拉松式的科研長跑的最終目標是一款有潛力的“運動藥丸”。

Ronald Evans博士是一名現年67歲的分子和發育生物學家，他試圖破解人類耐力密碼。在30多名科學家團隊的幫助下，Evans博士有著雄心勃勃的目標：開發出能夠從根本上提高人體運動能力的首個耐力增強藥物。

1986年，Evans博士首次發現了核受體，這些從細胞核表面的微觀蛋白質可以被觸發以切換細胞過程，成為科學家操縱基因的開關。1989年，Evans博士入選為美國科學院院士。十幾年后，Evans博士因為核受體的發現獲得具有“美國諾貝爾獎”之稱的拉斯克基礎醫學研究獎（Lasker Award），以及有“諾貝爾獎風向標”之稱的湯姆路透引文桂冠獎（Thomson Reuters Citation Laureates），被認為是近年諾獎潛在候選人之一。

1995年，Evans博士發現控制了脂肪儲存和代謝的核受體蛋白，被稱為過氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor），簡稱PPAR-δ。PPAR-δ是激活脂肪燃燒的相關受體，當你的身體需要燃料時，可以影響身體是選擇葡萄糖還是脂肪。

發現PPAR-δ和它的生物學功能之后，Evans博士開始產生一個想法，如果激活PARP-δ，是不是可以通過基因途徑產生代謝鏈反應？

一直以來，科學家認識到能量以ATP（三磷酸腺苷）的化學形式儲存。線粒體攜帶了細胞的能量，通過分解糖和脂肪來制造ATP。因此，更多的線粒體等于更多的ATP。運動生理學家的共識是，增加線粒體的唯一途徑是通過激烈的，長期的身體活動。Evans博士的想法等于挑戰這個基本生理規則。

2003年，Evans博士的實驗室改變了小鼠的PPARD基因，結果發現：基因工程改造使小鼠體內的PPAR-δ永久激活，就能制造出運動健將型的長跑小鼠，它們對體重增加有抵抗力，對胰島素具有高反應性——具有所有與身體素質相關的品質。

這個結果令Evans博士感到興奮。但他認為應該找到一種可以通過注射或藥丸激活PPAR-δ開關的方法，“因為（在當時）基因工程是不切實際的”。

2007年，GW501516已完成在肥胖，糖尿病，血脂異常及心腦血管疾病的2期臨床研究，但最終因為動物實驗發現該藥物的致癌副作用，GSK放棄了藥物的進一步開發。

不久后，Evans博士實驗室發布了令人震驚的成果。通過購買GW501516樣品，給予小鼠比GSK實驗中使用的高得多的劑量，他們發現該化合物顯著增加了小鼠的脂肪燃燒和體能表現。這批小鼠能在跑步機上多跑1小時，耐力時間是一般小鼠的兩倍！

這種稱為GW501516的化合物類似地激活了PPAR-δ，復制了在基因工程小鼠中觀察到的體重控制和胰島素反應性。Evans博士和團隊發現了可以通過化合物在久坐的小鼠中完全激活該途徑，模擬運動的有益作用，包括增加脂肪燃燒和耐力。

這項工作于2008年在《細胞》雜志發表，并在包括《紐約時報》和《華爾街日報》在內的主流媒體廣泛報道。雖然Evans博士發表的結論只是概念性證明，大眾還是為之瘋狂。之后便導致了GW501516的藥物黑市，以及運動員作為興奮劑的濫用。2009年，世界反興奮劑機構（WADA）將GW501516添加到禁用清單。

之后，已批準的用于治療2型糖尿病的PPAR藥物（如Thiazolidinedione）被發現可能與心臟疾病有關，導致許多制藥公司放棄了PPAR藥物的開發方案。

然而，Evans博士認為，一旦我們對藥物靶向的生物通路有了更深的理解，就可以發明正確的藥物。

Evans博士認為，GW501516作用力太強，應該找到與自然生理途徑相當的藥物作用。因此，他開始研究新的PPAR藥物，調整藥物作用，使藥物不會一下子打開所有的生物通路開關。Evans博士還努力解決了藥物副作用的問題，他找到了理想的合作伙伴，MPM資本的董事總經理Kazumi Shiosaki博士。他們在2011年共同創立了Mitobridge公司，該公司的愿景是靶向線粒體，促進人類健康。

目前，Mitobridge與安斯泰來（Astellas）制藥公司合作，開始測試一種新藥MA0211是否可以安全地提升人體細胞代謝。這家公司已經拿到了4500萬美元的風險投資，第一個治療目標是杜氏肌營養不良癥，一種遺傳蛋白質突變導致的罕見病，發病率是5,000名男性中有1名，導致肌肉逐漸喪失，大多數人在26歲前死亡。Mitobridge與安斯泰來計劃在2018年7月完成1期臨床試驗的安全性驗證后，將MA0211推進到在杜氏肌營養不良癥患者中進行測試。

從GW501516第一次給人們驚嘆的“運動潛力”，時隔十年，后人類基因組計劃時代的科學家能夠更加深入地理解和操作基因。Evans博士和他的團隊發現的新一代PPAR藥物，既能夠激活燃燒脂肪的基因，同時將最危險的，不相關的基因安全的關閉。

鑒于杜氏肌營養不良癥的嚴重程度，MA0211如果在1期臨床試驗中顯示出恢復肌肉功能的潛力，有望得到FDA的快速審批。

Evans博士認為：“運動對于解決許多不同類型的健康問題都有價值”。未來，Evans博士的目標是幫助“體弱多病的人，輪椅上無法鍛煉的人，不能輕易運動的人，或者經過手術后臥床不起的人”。

例如，肺功能的喪失使運動變得困難或不切實際。包括囊性纖維化（Cystic Fibrosis，CF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。這些患者由于肺容量有限，所以運動能力下降，運動缺乏導致肌肉消瘦。提高耐力的藥物可以從根本上改善患者的生活，減少或預防肌肉萎縮。

2型糖尿病也可能從這種“運動藥丸”中獲益。因為“糖尿病往往有高血脂癥。血液中的高脂肪往往會導致胰島素抵抗。通過燃燒脂肪，自然也會逐漸降低胰島素抵抗，并趨向于變得胰島素敏感。當這種情況發生時，患者會越來越少的使用胰島素。”

數百萬年以來，人類通過自然選擇，進化為適應行走和運動，而不是坐在電腦面前。如果Evans博士的團隊能夠成功，訓練不再是增強耐力的唯一途徑，通過藥物刺激也可以達到相似效果。這是否意味著，人類在“進化”路上又更前進了一步？