備受關注的“國家級”科研項目“精準醫療計劃”，近期遭遇到了兩年來最大的輿論風波，來自頂級學術雜志《自然》和《新英格蘭醫學》的兩篇報道，似乎在表示精準醫療概念被“濫用”，腫瘤精準醫療理念的“失敗”。

一個由科學界二十余年工作延續而來的精準醫療計劃（Precision\u00A0Medicine\u00A0Initiative）是人類對醫學理想的“海市蜃樓”，還是真的能構建人類未來健康與醫學高樓大廈的基礎？這一問題再次成為輿論熱點。

精準醫療計劃的冷思考

“精準醫療計劃”在2015年初由美國總統奧巴馬提出

“精準醫療計劃”是2015年初由美國總統奧巴馬提出來的。在奧巴馬看來，精準醫療建立在了解個體的基因、環境以及生活方式的基礎上，是一個新興的疾病治療和預防的方法。而精準醫療計劃則會將精準醫學的概念推到臨床應用，惠及廣大患者。

事實上，“精準醫療”字面的含義則更加寬泛，我們可以將所有可能的提高醫學診斷和治療準確程度的方法都歸類為“精準醫療”，包括各種組學和臨床醫學手段。而我們今天討論的，更多的則是跟“精準醫療計劃”相關的內容。

美國版本的“精準醫療計劃”是將遺傳和基因組信息應用于臨床的計劃。2015年1月20日，美國總統奧巴馬提出精準醫療計劃，人們可以看到的最重要的事件，就是百萬人基因組計劃。因此，美版的精準醫療計劃，在很多場合被稱為一個人類基因組測序計劃。計劃公布之后，2015年內美國啟動了一系列的實際動作：

到2016年2月25日，開始在線招募百萬名志愿者，計劃在未來的5年招募100萬志愿者來測序自己的基因組。

最近的討論，大都來自“精準醫療計劃”的第一個項目，也就是NCI-MATCH計劃，即由美國國立衛生研究院（National\u00A0Cancer\u00A0Institute，NCI）應精準醫療計劃的提議提出的一個計劃，英文全稱“Molecular\u00A0Analysis\u00A0for\u00A0Therapy\u00A0Choice”，即“根據分子分析來進行治療決策”的計劃，最初的研究內容包括：

招募3000名病人，1000名合格的入組病人； 20到25種藥物； 143個基因的4000個基因突變； 招募10組志愿者； 包括：腦、乳腺、胃腸道、泌尿、頭頸、血液、淋巴、黑素瘤、骨髓瘤等。

而這一試驗來自于被提及已久的兩個概念，即：“籃子試驗”和“雨傘試驗”。

\u00A0\u00A0藥物實驗的籃子和傘試驗

“籃子試驗”是指將某種靶點明確的藥物看作一個籃子，將帶有相同靶基因的不同癌癥放進這個籃子里進行研究；用一種藥物治療不同的腫瘤，類似于“異病同治”。

“雨傘試驗”是指同一種疾病基于不同驅動基因分型的臨床研究；類似于“同病異治”對病理分型類似的腫瘤，通過分子分析進行分子分型，進行不同的治療。

Nature和NEJM兩篇文章的批評都對嗎？

《自然》（Nature）雜志的批評文章

事實上，此次向精準醫療“開火”的兩篇文章，基本上集中在“雨傘試驗”的階段性臨床試驗結果。

但因為一開始入組時條件篩選問題，某些病人不滿足各種治療條件，比如通過入組病人已開始了別的治療，或病情惡化甚至死亡，最終只有2.5%的患者進入了最終的臨床試驗，并取得了不錯的進展。這就是《自然》文章中“2%”的由來。

從科學性上來說，9%是一個更客觀、更有實際指導意義的數值。也就是說9%的病人其實是可能通過“籃子試驗”獲益，原文作者顯然忽略了這一數值的重要意義。

據首期試驗的成效分析，NCI-MATCH項目組認為，項目本身預設的結果是有效的，并于2016年5月起將新一批招募規模增加至5000人，藥物由10組增加到24組，由此也推算出突變匹配率將會升高至23%，也就是在一線治療方案失敗后，23%的病人將重獲治療的希望。

根據Foundation\u00A0Medicine公司在2012至2015年對近7000名非小細胞肺癌患者的研究發現，71%的病人身上可以找到美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南所包含的某個基因變異及對應的靶向治療方案，NCCN每年會發布各種惡性腫瘤的臨床指南，得到全球醫生的認可和遵循。

在今年6月份美國臨床腫瘤協會（ASCO）的年度會議上，液體活檢公司Guardant\u00A0Health報告了一項包含大于15000例晚期癌癥患者的研究。研究者從近400個樣本的組織和血液（ctDNA）中發現，突變的總體準確率為87％；當兩者收集時間差在6個月內時，準確率達到98％。同時當非小細胞肺癌患者不能進行組織活檢時，ctDNA液體活檢使可用的生物標志物增多了42%，這是傳統方法無法想象的。雖然目前獲批的腫瘤靶向藥只有幾十個，但每種藥都可以明顯改善癌癥病人的生存質量和生存時間。《新英格蘭醫學》雜志的這篇文章也忽略了這些重要的進展。

精準醫學的應用前景：免疫治療、遺傳篩查

近兩年，免疫治療飛速發展，雖然適用的有效人群似乎也一直被詬病，但在2015年《新英格蘭醫學》雜志發表了一篇關于錯配修復患者進行PD-1治療后腫瘤縮小的文章，引起業內關注。對于PD-1這種免疫治療方法而言，如果患者存在錯配修復功能的缺失，70%的患者可以從治療中受益。這也是因為錯配修復機制缺失意味著更多的隨機突變，這些突變被免疫系統認為是外來入侵，因此免疫系統激活而攻擊腫瘤細胞。

在美國、英國、荷蘭啟動的精準醫療相關項目，大規模人群的基因組研究是重點。而大規模人群的研究最直接的獲益，就是單基因遺傳病的檢測。世界衛生組織（WHO）統計的單基因病發病率為0.65%，在美國，一個遺傳病的診斷時間大約為4年。隨著基因組技術的發展，單基因病的檢測速度在加速。

近兩年，NEJM、JAMA及Science\u00A0Translational\u00A0Medicine雜志的研究證實了全外顯子測序的臨床診斷率為25％-45%。也就是通過精準醫療的方法，有超過1/4的機會可以找到病因。而隨著精準醫療計劃等基因組計劃積累的數據，如果增加全基因組測序的方法，可診斷的罕見病的比例則更高。最近，炙手可熱的無創產前技術，已淘汰了傳統的血清學篩查，成為一線的檢測方案，并使得通過無創的方法進行胎兒遺傳病的檢測成為未來可能全民推廣的技術。

如果時間回到2003年，當FrancsCollins在《自然》雜志上發表“A\u00A0vision\u00A0for\u00A0the\u00A0future\u00A0of\u00A0genomics\u00A0research”時，描繪著在基因組學基礎上，人類建筑的高樓大廈，那時的基因測序技術和成本，讓這一場景還只是“海市蜃樓”。而2015年，奧巴馬提出“精準醫療計劃”，并在千元基因組已實現的大背景下，給我們描繪了一個更加具體、可操作的基因組醫學的未來，這就是通過基因組技術讓醫學更加“精準”。

拋開對“精準”本身概念的不同理解，遺傳和基因組分析手段進入臨床的時代已不可逆轉，即便是“海市蜃樓”，最終也會一部分一部分逐漸變成現實。波折是發展過程中必將出現的，也正是因為這些波折，才會去偽存真，讓真正有價值的知識和信息沉淀下來。